“细胞点金术”改变世界
时间:2017-12-07

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  山中won因编辑成熟细胞而获得诺贝尔奖,以达到胚胎状态。制图由Andy Potts

  我们培养了人口。

  山内米惊讶地看到博士后这样说。我们培养了人口。高桥和李再次表示。山中伸弥从桌子后面跳下来,跟随高桥和李在日本京都大学的组织实习室。他们在显微镜下看到了一小群细胞,这是他们过去五年工作的结果,而山中甚至无法确定他们是否能够实现这一目标。

  两个星期前,高桥和李收集成年小鼠的皮肤样本,并用病毒感染,引入24个精心挑选的基因。现在这些细胞已经改变了。它们看起来像胚胎干(ES)细胞,也称为多能细胞,具有发展成皮肤,神经,肌肉或任何其他细胞类型的能力。 Yamanami盯着细胞金实验前的细胞。那时候我觉得肯定是错的他回忆说。他问高桥和李一再重复这个实验。但是每个实验都成功了。

  接下来的两个月,高桥和李将相关基因减少到四个,用来追踪发育时钟。 2006年6月,Yamanaka Yamanaka在加拿大多伦多国际干细胞研究学会年会上报告了一项让所有级别的科学家感到惊讶的研究。他称这种细胞与ES细胞相似,后来称之为诱导多能干细胞(iPS细胞)。许多人不相信。麻省理工学院生物学家Rudolf Jaenisch说。但Jaenisch相信山中伸弥,并认为这项研究是一个独特的成果。

  这种细胞为再生医学带来了新的前景:研究人员可能会重新编辑人体皮肤,血液或其他细胞,成为iPS细胞,然后用它来生长肝细胞,神经元或任何需要的组织来治疗疾病。这种个性化疗法将避免免疫排斥的风险,并将避免使用胚胎细胞的道德风险。

  但10年后,iPS细胞的最初目标已经有所抵消,因为这些治疗已经证明很难执行。 2015年,iPS细胞临床试验已经停止,只有一人接受治疗。但是iPS细胞以另一种方式显示了该技术的影响。它们已经成为模拟和研究人类疾病和筛选药物的重要工具。

  尽管如此,该领域仍在经历增长的痛苦。随着越来越多的实验室使用iPS细胞,研究人员仍然在努力遵守。最大的挑战是让每个人都同意质量控制。加利福尼亚州立大学Scripps研究所干细胞生物学家Jeanne Loring说,我们已经掌握了这项技术,我们需要把它做好。

  从皮肤到眼睛

  发表后6周,山中伸弥和高桥一仁发表了重编程诱发体细胞的基因特征:Oct3 / 4,Sox2,Klf4和c-Myc。次年,Yamanami Yamanami等三个实验室证实了这一发现,并改进了基因修饰的方法。另外六个月后,Shinya Yamanaka和威斯康辛州立大学生物学家James Thomson重新编辑了人体成体细胞。世界各地的实验室纷纷涌向这项技术,到2009年底,已经发表了300多篇关于iPS细胞的论文。

  到2012年,山中真司在共同获得诺贝尔生理学或医学奖时,计划了世界上第一个人类iPS细胞的临床治疗方案。山中伸基首次重新编辑该基因时,RIKEN中心的眼科医师高桥高桥(Takahashi Takahashi)发育生物学(Developmental Biology,CDB)一直在试图寻找治疗以ES细胞为基础的视网膜疾病的方法,并迅速将iPS细胞方向化,最终与山脉中的Yamanami合作。

  2013年,该团队从两名年龄相关性黄斑变性(导致失明的眼病)的患者的皮肤细胞中制备了iPS细胞,并将其用于培养视网膜色素上皮(RPE)细胞层用于临床试验。此后不久,由CDB研究人员使用另一种细胞编辑技术获得的多能获得性(STAP)细胞的刺激触发被调查涉嫌学术不端行为,尽管事件与iPS细胞的临床试验无关,骚动使得高桥“她说,但是,她的团队仍在坚持研究,2014年9月12日,医生将第一个RPE层移植到右侧一位70岁的女性患者的眼睛,高桥的代理人说,这种治疗方法可以防止患者的黄斑变性,提高视力的清晰度。

  但是当实验室准备进行第二次临床试验的时候,山中伸弥的研究小组发现了来自两名患者的iPS细胞和来源于它的RPE细胞的微小的遗传变异,没有迹象表明这些突变会与肿瘤形成有关, Yamanaka建议高桥政府暂停第二次临床试验以确保安全,她做到了。

  加州大学戴维斯分校的干细胞生物学家保罗·诺克福勒(Paul Knoepfler)说,实验的停止也阻碍了对这一领域感兴趣的其他研究人员。然而,英国牛津大学干细胞管理与生产专家David Brindley表示,iPS细胞面临临床挑战并不罕见。一个科学的发现需要大约20年时间才能进入临床和商业应用,所以iPS细胞大致相同的轨迹。

  提高技术准确性

  尽管iPS细胞疗法受到了挫折,但其他领域的技术仍然蓬勃发展。 Knoepfler说,制造iPS细胞的方法比五年前更加精密和准确。

  但是大多数重新编辑技术效率不高,只有很小比例的单元最终被成功编辑。像所有细胞系一样,iPS细胞的每个细胞系都有差异。这使得实验难以控制。

  纽约洛克菲勒大学的神经科学家Marc Tessier-Lavigne和纽约干细胞基金会的同事在对来自早期阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者的组织样本产生的iPS细胞进行研究时遇到了这个挑战他们很快意识到应该将来自患者的iPS细胞与来自对照健康组的iPS细胞进行比较,可能是因为遗传背景差或基因表达不良,这些细胞在培养皿中表现完全不同,因此我们专注于基因编辑Tessier-Lavigne说。

  近年来,CRISPR-Cas9基因编辑技术已经非常流行,研究人员可以将疾病相关突变引入iPS细胞样本,并将其与原始未经编辑的细胞系进行比较。 Jaenisch的实验室使用CRISPR-Cas9和iPS细胞,我们可以做任何想要的基因编辑。

  更准确的新基因编辑方法已被证明是非常有价值的。例如,今年四月,Tessier-Lavigne实验室的两名研究人员展示了一种技术,该技术使用CRISPR将位点特异性基因突变引入iPS细胞,并且仅编辑一个基因的一个拷贝而不是两个。这使他们能够产生与阿尔茨海默病相关基因突变的确切结合,并研究该疾病的效应。

  然而,因为iPS细胞类似于胚胎细胞,所以它们对于研究迟发性疾病如痴呆症是不太理想的。所以研究人员正在探索新的方法来给细胞施加压力或者引入过早成熟细胞的蛋白质。这是一个尚未解决的合理问题,但有很多方法可以尝试。泰西尔 - 拉维尼说。

  还有很长的路要走

  iPS细胞模仿早期人类发育的事实在其他领域也被证明是有价值的,例如发现感染寨卡病毒的孕妇是否会引起小头畸形,以及它的作用机制是什么。马里兰州约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的神经科学家郭立明(音译)和同事们利用iPS细胞制造了类脑组织(类似发育器官的三维组织)。当研究人员接触到寨卡病毒时,他们发现病原体倾向于感染新形成的神经干细胞,导致更多的神经干细胞死亡和大脑皮层神经元体积减少,类似于小头畸形。

  其他研究小组已经使用iPS细胞来构建微小肠道和微小肝脏等器官,使用iPS细胞的相关疾病的发现仍在增加。包括基因复制在青光眼中如何导致神经细胞群体的死亡,概括与亨廷顿舞蹈病有关的遗传和细胞突变等等。

  另外,iPS细胞在药物研发方面也有一些成功的应用,为实验药物的筛选和检测提供了大量来源于患者的细胞。例如,在2012年,从神经元发育障碍患者收集的细胞产生的神经干细胞被用于筛选近7000个小分子,并确定一种治疗疾病的潜在药物。

  现在,该领域正在通过检查基因组,基因表达模式和其他信息来系统地辨别细胞系的身份和安全性。今年3月,剑桥欧洲iPS细胞库启动了疾病模型的标准iPS细胞指数。 Yamanaka Yamanaka也参与储存iPS细胞以供将来治疗。

  不过,他表示,最大的挑战不是科学。研究人员需要制药行业和政府的大力支持来推进细胞疗法;研究人员必须对药物发现和疾病建模耐心和耐心。他说,iPS细胞只会缩短发现药物的过程,不会跳过这个过程。没有魔法。无论是iPS细胞还是其他新技术,还有很长的路要走。 (红枫树)

  “中国科学”(2016-07-19第3版国际)

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